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Hipertiroidismo – Enfermedad de Graves

Franklin Castillero R.

Estudiante Universitario. Facultad de Medicina, Universidad de Panamá, cátedra de Medicina Interna. Hospital Santo Tomás – Sala 14B de Medicina Interna

Introducción

Recordando la fisiología normal, La hormona tiroidea, representada por la tiroxina (mejor conocida como T4) y la triyodotironina (mejor conocida como T3), es secretada por la glándula tiroides, en respuesta al estímulo mediado por la estimulación de la Hormona estimulante de la tiroides, o TSH, la cual es producida y liberada por la adenohipófisis, en respuesta a la liberación de la TRH, que es producida por el hipotálamo.

La liberación de la hormona tiroidea hace que ésta estimule el metabolismo celular en el organismo, actuando a nivel del núcleo celular y aumentando la síntesis de proteínas que van a aumentar el metabolismo, como, por ejemplo, el aumento del número de receptores adrenérgicos, que van a aumentar la frecuencia cardiaca. Finalmente, se ha postulado que este aumento del metabolismo celular de alguna manera podría inhibir tanto la liberación hipotalámica de la TRH como la TSH por la adenohipófisis, funcionando como mecanismo de retroalimentación negativa. Cabe resaltar que la misma hormona tiroidea inhibe la adenohipófisis, lo que nos lleva al siguiente punto de este análisis.

Teniendo en cuenta esto, es fácil clasificar e identificar los trastornos de la hormona tiroidea. Así, si tenemos un aumento en la concentración plasmática anormal de la hormona tiroidea, a simpe vista, tenemos dos posibilidades. La primera, es que tengamos un aumento de la TSH, que directamente activaría los receptores TSH – R en la glándula, aumentando la síntesis de la hormona y por ende aumentando sus valores normales. La otra posibilidad, es que tengamos un aumento primario de la síntesis de hormona tiroidea por la glándula, lo que producirá, por el mecanismo de retroalimentación negativa ya descrito, una disminución de la TSH, sin embargo, a pesar de esta disminución, la hormona tiroidea seguirá produciéndose, debido a la alteración primaria de la glándula, como puede ocurrir en el bocio nodular tóxico o en la enfermedad de Graves.

Así, los trastornos de la hormona tiroidea pueden clasificarse como primarios, si cursan con una disminución de la TSH, o secundarios, si cursan con niveles de TSH aumentados. Este análisis lleva a la conclusión de que es de suma importancia al momento de evaluar a un paciente con hipertiroidismo, considerar los niveles de TSH para poder determinar el origen de la alteración.

Una vez se libera la hormona tiroidea a la circulación, va a ejercer efectos en distintas células del organismo, principalmente la T3, que tiene 10 veces más afinidad que la T4 por el receptor de la hormona tiroidea, razón por la cual la T4, al ingresar a la célula, es deyodinada y convertida a T3, para ejercer el efecto fisiológico, el cual se realiará uniéndose al receptor nuclear para la hormona tiroidea (THR), el cual se acoplará a una proteína retinoide X para luego ligarse al DNA, promoviendo la síntesis de proteínas que mediarán el efecto fisiológico, que consiste en varias funciones importantes, como el crecimiento o el desarrollo del sistema nervioso central. A nivel cardiovascular produce distintos efectos:

Aumento del gasto cardiaco.
Aumento de la perfusión tisular.
Aumento de la frecuencia cardiaca.
Aumento de la fuerza de contracción.

A nivel metabólico, entre los efectos producidos cabe mencionar:

Aumento del número de mitocondrias, lo que lleva a una aumento de la síntesis de ATP, lo que implica un aumento en la cantidad de energía que se pierde como calor.
Aumento de la Na – K ATP asa.
Aumento del consumo de Oxígeno.
Aumento de la gluconeogénesis.
Aumento de la glucogenólisis.

Lo anterior lleva a un aumento de la glicemia, lo que en general produce aumento de la insulina.

Aumento de la lipólisis.
Aumento del número de receptores adrenérgicos, lo que explica ciertas manifestaciones típicas del hipertiroidismo, como el temblor fino, la taquicardia, la taquipnea.

Contenido

Conociendo la fisiología normal de la hormona tiroidea, es meritorio definir dos conceptos que suelen confundirse:

Hipertiroidismo: Se refiere al exceso de función de la hormona tiroidea.
Tirotoxicosis: Se refiere al exceso de cantidad absoluta de la hormona tiroidea.

Así, podemos tener hipertiroidismo sin necesariamente tener tirotoxicosis, aunque en general, el hecho de tener tirotoxicosis implica tener hipertiroidismo.

Dentro de las causas de hipertiroidismo, podemos mencionar:

Hipertiroidismo primario (cursan con aumento de la T3 y T4, y disminución de la TSH):
- Enfermedad de Graves: Su diagnóstico es meramente clínico. Se desarrollará de fondo más adelante.
- Bocio multinodular tóxico: Se refiere a un bocio extremadamente grande, que causa disfagia, disnea y dolor (por necrosis del tejido). Al Examen Físico, se encuentran múltiples nódulos en la estructura tiroidea, que suelen ser palpables. Con respecto a la función tiroidea, podemos encontrar hipertiroidismo subclínico o tirotoxicosis leve. El cuadro tipíco es el de un paciente anciano que llega con taquicardia, palpitaciones, temblores y Fibrilación Auricular. En general, cursan con niveles de TSH bajo, mientras que la T4 y T3 están levemente aumentadas. El diagnóstico se confirma con el centelleo de tiroides.
- Adenoma Tóxico: Corresponde a un nódulo hiperfuncional que causa tirotoxicosis leve. Al examen físico se presenta un nódulo palpable, y no hay las manifestaciones de la enfermedad de Graves. Al centelleo de tiroides se presenta un nódulo hiperfuncionante.

Hipertiroidismo Secundario:
- Adenoma hipofisiario secretor de TSH: Se caracteriza por un aumento de TSH, T3 y T4, en un paciente con Bocio e hipertiroidismo. Su diagnóstico se realiza con CT o RMI.
Tirotoxicosis sin hipertiroidismo:
- Tiroiditis subaguda: El término tiroiditis ha sido aplicado aun grupo de trastornos heterogeneous que resultan en inflamación del tejido tiroideo, con hipertiroidismo transitorio debido a la liberación de hormona preformada desde el espacio coloideo. Esta presentación inicial se sigue de una fase hipotiroidea y luego recuperación de la función tiroidea. Al examen físico cursa con Bocio doloroso a palpación, fiebre y características de hipertiroidismo o hipotiroidismo (que en este caso, no se debe a un aumento de su síntesis, sino en un aumento de su libración). El Diagnóstico se confirma con el aumento de la tasa de eritrosedimentacion y la baja captación del Yodo radioactivo por la tiroides, además de un recuento de leucocitos aumentados. Si hay dudas, puede realizarse una biopsia, que mostrará un infiltrado inflamatorio con celulas gigantes multinucleadas.
- Otras causas de destrucción tiroidea: amiodarona, radiación: La amiodarona puede causar tirotoxicosis por tres mecanismos:
  1. Efecto Jod – Basedow: debido a la similitud de la estructura de la amiodarona con respecto a la hormona tiroidea.
  2. trastorno similar a tiroiditis
  3. inducción de enfermedad de graves autoinmunitaria

Enfermedad de Graves

Epidemiológicamente hablando, corresponde a un 60 – 80% de las tirotoxicosis, se presenta de 7 – 10 veces más en mujeres y en general su edad de presentación es de los 20 a los 50 años. Se ha demostrado que su incidencia es mayor en aquellos lugares en los que el consumo de hormona tiroidea es mayor, y también se ha determinado que un factor ambiental de importancia corresponde al estrés psicológico, por lo que se plantea que existen efectos neuroendocrinos sobre el sistema inmunológico.

En cuanto a la fisiopatología, básicamente se trata de una enfermedad autoinmune, que es mediada por la producción de anticuerpos (llamados TSI – de Thyroid Stimulating Inmunoglobulin) que se van a ligar al receptor de la hormona estimulante de la hormona tiroidea (TSH – R ), ejerciendo un efecto agonista, que va a tener varias consecuencias sobre la glándula:

Aumenta la estimulación de la adelinato ciclasa tiroidea

Aumenta la actividad del simportador Na – I

Estos efectos traerán como consecuencia el aumento de la síntesis de T3 y T4.

Activa la vía de la PKC, que, cabe recordar, corresponde una familia de proteína kinasa serina/treonina que consiste en un grupo de al menos 10 isoenzimas que median la traducción de señales, tales como aquellas del oncogen RAS para el crecimiento celular, proliferación y diferenciación, lo que llevará al crecimiento de la glándula, que se manifestará como el Bocio.

Es interesante mencionar que se ha encontrado un mimetismo entre el TSI y los antígenos de ciertas bacterias y virus, como la Yersinia enterocolitica y ciertos retrovirus, por lo que se ha postulado que estos pueden ser un factor desencadenante de esta patología.

En cuanto a la clínica, el paciente presentará las características típicas ya mencionadas por los efectos del hipertiroidismo, además de ciertos datos típicos de la enfermedad de Graves:

Datos clínicos debido al hipertiroidismo:

Pérdida de Peso
Neurológico: Hiperactividad, irritabilidad, manifestaciones neuropsiquiátricas, incluyendo cambios de la personalidad, como psicosis, agitación psicomotora o depresión. El insomnio también es común, y además, muchos pacientes pueden sufrir de convulsiones, las cuales pueden ser focales o generalizadas, sin embargo, se desconoce la fisiopatología de estas manifestaciones.

Cabe mencionar también que el estado de hipertiroidismo puede traer consigo periodos de quadriparesia debido a un estado hipokalémico.

Temblor fino de las manos
Respiratorio: Taquipnea o disnea debido al aumento del consumo de Oxígeno y al exceso en la producción de CO2.
Hematológico: A pesar de que la masa de glóbulos rojos total está aumentada, la cantidad de plasma aumenta más, lo que da como resultado una anemia normocítica normocrómica.
Oseo: La hormona tiroidea estimula la resorción de hueso cortical, lo que produce osteopenia y disminución del hueso trabecular.
Hiperreflexia
Atrofia muscular
Cardiovascular: taquicardia sinusal, pulso saltón, aumento de presión diferencial, soplo sistólico aórtico, Insuficiencia cardiaca, arritmias debido a un estado hipokalémico.
Piel: sudoración e intolerancia al calor, textura fina del cabello, alopecia
Gastrointestinal: aumento del tránsito intestinal, que se puede manifestar como náuseas, vómitos o diarrea.
Tiroides: Aumento en 2 -3 veces el tamaño normal y de su vascularización. Su circulación es hiperdinámica.

Datos clínicos típicos de la enfermedad de Graves:

Ocular: oftalmopatía de Graves: consiste en retracción palpebral, edema periorbital y proptosis.
Pérdida de la visión, en general debido a la compresión del nervio óptico por aumento de la presión intraocular.
Dermopatía tiroidea, consistente en el mixedema pretibial: La piel aparece engrosada y endurecida, con aspecto edematoso (sin dejar fóvea), de color rojo-violáceo o levemente pigmentada y con un tacto “en piel de naranja”. Ocasionalmente se objetiva un aspecto nodular o en placas y, excepcionalmente, aspecto polipoide o con elefantiasis.
uñas de Plummer: Uñas que se separan del lecho ungueal, con o sin infección subyacente.

Fisiopatología de estas manifestaciones:

Oftalmoplejía:

Básicamente se debe a una infiltración de los músculos extraoculares por los linfocitos T, los cuales van a liberar quimiocinas como el INF-γ, TNF – α o la IL -1, las cuales vana actuar a nivel de los ibroblastos, provocando un aumento en la secreción de glucosaminoglicanos, los cuales ejercerán un efecto osmótico, atrayendo agua hacia el tejido y reteniéndola, produciendo una tumefacción muscular, que producirá entonces la oftalmoplejía en el paciente. En etapas tardías puede presentarse fibrosis muscular debido al componente inflamatorio del proceso.

Pérdida de la visión:

Por el mismo mecanismo, sólo que en este caso, la acumulación de fluidos lleva a un aumento de presión dentro de la órbita, produciendo una compresión del nervio óptico y lesionando el mismo. Esto también explica la proptosis.

Mixedema pretibial:

Corresponde a una dermoatía infiltrativa, que se debe al aumento en la secreción de GAG a nivel del tejido conectivo de las extremidades, específicamente en la dermis, lleva a la retención de líquidos, y a la obstrucción por compresión de los vasos linfáticos y fragmentación de las fibras de colágena de la dermis, manifestándose en este caso como el mixedema pretibial, aunque también la dermopatía infiltrativ puede manifestarse en el dorso de los pies y en otras áreas anatómicas de manera más rara.

Hiperbilirrubinemia:

Poco se conoce con respecto a la fisiopatología de esta alteración, común en los pacientes con hipertiroidismo, lo que se ha propuesto, es que la hormona tiroidea inhibe la conjugación de la bilirrubina, lo que lleva a una hiperbilirrubinemia a expensas d ela bilirrubina indirecta. Sin embargo, algunos pacientes con hipertiroidismo presentan hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina directa, por lo que hace falta más información para poder explicar esta alteración.

Hipokalemia:

El mecanismo por el cual el hypertiroidismo puede producer parálisis periódica hipocalémica no se conoce completamente. Sin embargo, se sabe que la hormona tiroidea aumenta la actividad de la bomba de Na – K ATPasa, llevando a un aumento de la captación de potasio a las células. Además, el aumento de la actividad de los receptores adrenérgicos y de la insulin (por el aumento de la glicemia) pueden mediar un increment de la captación celular de potasio. Sin embargo no todos los pacientes con hipertiroidismo manifiestan hipocalemia, ni todos los pacientes con hipertiroidismo e hipocalemia llegan a presenter parálisis períodica hipocalémica, por lo que se ha propuesto que debe existir una predisposición genética a este cuadro patológico, probablemente debido a una mutación de un canal de calcio.

Examenes de laboratorio

En cuanto a los exámenes de laboratorio, Es de importancia medir los niveles de TSH, T3 y T4 para llegar al diagnóstico. Como ya se ha mencionado, los niveles de TSH estarán disminuidos, mientras que el T3 y T4 estarán aumentados. El diagnóstico se confirma con la presencia de anticuerpo TSI, además, como se ha mencionado también puede acompañarse de elevación de Bilirrubina, enzimas hepáticas, ferritina, lo que puede desviar o confundir, en ciertas ocasiones, el diagnóstico.

Es importante monitorizar periódicamente los niveles de los electrolitos, principalmente los de potasio debido a la hipocalemia que estos pacientes pueden presentar y que puede generar en maniestaciones no sólo neurológicas, sino también cardiovasculares (principalmente arritmias cardiacas). También se debe controlar los niveles de glicemia, vigilar el perfil hepático, principalmente los niveles de bilirrubina, y deben realizarse hemogramas para vigilar nos niveles de hemoglobina y hematocrito, tomando en cuenta la anemia que presentan estos pacientes.

De encontrase manifestaciones cardiovasculares se debe realizar un EKG para identificar arritmias, crecimientos ventriculares, desviaciones del eje cardiaco, y es necesario realizar un ecocardiograma en aquellos pacientes en que se sospeche una valvulopatía.

Además en pacientes que tengas manifestaciones respiratorias se amerita realizar una gasometría arterial, para vigilar la saturación de oxigeno, la presión parcial de CO2 y el estado acido base de la paciente.

Manejo terapéutico

Lo que se busca es disminuir la síntesis de la hormona tiroidea, lo que se puede realizar con el uso de fármacos antiroideos, o disminuyendo la cantidad de tejido tiroideo, ya sea con yodo radioactivo o con una tiroidectomía.

Con respecto a los fármacos Antitiroideos, éstos corresponden a las llamadas Tionamidas: Propiltiouracilo, carbimazol, Metimazol.

El mecanismo por el cual actúan, es inhibiendo la oxidación y organificación del yoduro, afectando la síntesis de MIT y DIT, por lo que disminuye la síntesis tanto de T3 como de T4.

Además, se ha descrito que disminuyen la concentración plasmática de los anticuerpos TSI, sin embargo no se conoce el mecanismo de acción.

El Propiltiouracilo tiene una propiedad característica, y es que inhibe la conversión de T4 a T3 a nivel periférico.

La Dosis inicial de carbimazol o metimazol es de 10 – 20 mg c/8 horas, llegando a un máximo de 80 mg en un día. El Propiltiouracilo debe utilizarse en dosis de 100 – 200 mg c/6 – 8horas

Es importante destacar que La Dosis inicial debe reducirse a medida que la tirotoxicosis se resuelve. De manera que se debe vigilar la función tiroidea 3 – 4 semanas después de iniciado el tratamiento, y se debe ajustar la Dosis en función de la T4 libre.

Propranolol o atenolol: Estos bloqueadores Beta 2 se utilizan para disminuir el efecto hiperadrenérgico mediado por el hipertiroidismo y que causa manifestaciones cardiovasculares, musculoesqueléticas, metabólicas, neurológicas, entre otras.

Debido a que muchos paciente pueden presentarse con un cuadro de insuficiencia cardiaca, se recomienda el uso de Digoxina, sin embargo, a pesar de que su dosis es de 0.125 – 0.250 mg al día, no se recomienda dar dosis mínimas de digoxina, debido al estado hipermetabólico que está de por medio.

Yodo radiactivo:

El Iodo radioactive se administra por vía oral en forma de Sodio 131 – I en solucion o en cápsula. El Iodo es captado rápidamente por la glándula, y sus emisiones Beta dan como resultado un extensor daño local sobre el tejido. El efecto neto es la ablación de la función tiroidea en un periodo que va de 6 a 18 semanas luego de la administración de una dosis única de Iodo radioactivo.

Entre las complicaciones de este tratamiento, está la degeneración excesiva de la glándula, lo que puede llevar al paciente a un hipotiroidismo. Esto es debido principalmente al mal cálculo de la dosis de Iodo radioactivo o al mal ajuste de la dosis calculada con respecto al paciente. Cabe mencionar que un porcentaje significativo de los pacientes que reciben esta terapia (1 de cada 100) presentan tiroiditis por radiación, que puede causar dolor tiroideo severo que puede durar de 2 a tres semanas y que puede asociarse con una exacerbación del hipertiroidismo debido a la liberación de la hormona tiroidea de la glándula. En estos casos el dolor suele manejarse con AINES, aunque en casos severos la prednisona puede requerirse.

Tireidectomía subtotal o casi total:

Se utiliza en pacientes que manifiesten recidivas a pesar del tratamiento antitiroideo.

Es preferida ante la ablación de tiroides con Yodo radioactivo, debido a los efectos adverso que este ultimo produce.

Bibliografía:

Fauci, Brauwald y col.: Harrison: Principles of Internal Medicine, 17°Ed., Mc. Graw – Hill companies, 2008.

Guyton, Hall: Tratado de fisiología Médica. Editorial Interamericana. Edición 9ª, 2007.
Graham, GD, Burman, KD. Radioiodine treatment of Graves’ disease. An assessment of its potential risks. Ann Intern Med 1986; 105:900.
Cooper, DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005; 352:905.

Weetman AP. Graves’ disease. N EnglJ Med 2000;343:1236-48.
Venance, SL, Cannon, SC, Fialho, D, et al. The primary periodic paralyses: diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain 2006; 129:8.
Lin, SH, Lin, YF, Halperin, ML. Hypokalaemia and paralysis. QJM 2001; 94:133.
Manoukian, MA, Foote, JA, Crapo, LM. Clinical and metabolic features of thyrotoxic periodic paralysis in 24 episodes. Arch Intern Med 1999; 159:601.
Tassone, H, Moulin, A, Henderson, SO. The pitfalls of potassium replacement in thyrotoxic periodic paralysis: a case report and review of the literature. J Emerg Med 2004; 26:157.
Singer, PA, Cooper, DS, Levy, EG, et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. JAMA 1995; 273:808.
Tallstedt, L, Lundell, G, Torring, O, et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves’ hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med 1992; 326:1733.
Perros, P, Kendall-Taylor, P, Neoh, C, et al. A prospective study of the effects of radioiodine therapy for hyperthyroidism in patients with minimally active graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5321.
Franklyn, JA. Drug therapy: The management of hyperthyroidism. N Engl J Med 1994; 330:1731.