La enfermedad de Graves se trata de una enfermedad autoinmune, que es mediada por la producción de anticuerpos (llamados TSI – de Thyroid Stimulating Inmunoglobulin) que se van a ligar al receptor de la hormona estimulante de la hormona tiroidea (TSH – R ), ejerciendo un efecto agonista, que va a tener varias consecuencias sobre la glándula, potenciando los efectos fisiológicos de la tiroxina y de la triyodotironina, y manifestándose con características clínicas típicas que apoyan el diagnóstico, la gran mayoría de ellas presentes en este paciente.

Enfermedad actual:

Se trata de una paciente femenina de 38 años de edad, raza mestiza, residente en Calidonia, Panamá, soltera y de bajo estatus socioeconómico, que  refiere un cuadro de disnea de medianos esfuerzos iniciado hace un día, que fue progresando hasta mínimos esfuerzos, asociada a tos seca y edema de miembros inferiores, además de fiebre no cuantificada, debilidad generalizada y malestar general, por lo que decide acudir a consulta externa del HST.

Antecedentes personales patológicos:

La paciente refiere que a los 15 años de edad fue diagnosticada por hipotiroidismo, por lo cual fue tratada durante 3 años. Dejó el medicamento (no recuerda cual) por causas económicas.

Desde hace dos años padece cuadros similares al actual, por los cuales ahora refiere ser diagnosticada de hipertiroidismo, por lo cual recibe tratamiento por tapazol, pero lo utiliza de forma irregular.

Se ha tenido que hospitalizar varias veces debido a descompensaciones de su hipertiroidismo. Su última hospitalización fue en mayo – junio de 2009 por el mismo cuadro clínico.

Se le hizo diagnóstico de hipertensión arterial hace dos años.

Antes de la admisión a esta institución tomaba digoxina, furosemida y propranolol

En cuanto a los antecedentes quirúrgicos, hace 9 años se le realizó una cesárea y una salpingectomía.

Antecedentes gineco-obstétricos:

Menarquía a los 11 años, Inicio de vida sexual activa a los 20 años, Fecha de ultima menstruación desde hace dos años, G4 P3 C1 A0

Antecedentes personales no patológicos:

Tercer año de escolaridad, bajo estado socioeconómico, casa tipo barraca, de madera, agua potable, servicio higiénico, refiere irregularidad en su alimentación (según disponibilidad 1 o 3 veces al día) niega etilismo, tabaquismo o drogas.

Historia familiar:

Tiene una hermana que no padece de ninguna enfermedad, refiere tener una tía con la misma patología. Es hija de madre soltera y no conoció a su padre. Su madre se encuentra en un buen estado de salud.

Interrogatorio por aparatos y sistemas:

Estado general: Refiere fiebre, pérdida de peso de aproximadamente 20 libras en un mes.

Neurológico: niega cambios de comportamiento, irritabilidad, agresividad, niega déficits motores o sensoriales.

Ocular: Oftalmoplejía del ojo izquierdo , con pérdida total de la visión ipsilateral. Disminución de la agudeza visual del ojo derecho. Escleras Ictéricas desde hace un par de días.

Tracto digestivo: Refiere diarrea que inició desde que ingresó al hospital.

Respiratorio: Disnea asociada a tos no productiva

Cardiovascular: Refiere palpitaciones desde que ingresó al hospital.

Extremidades: Edema de ambos miembros inferiores que inician asociadas con la disnea y la tos.

Examen físico:

Signos Vitales:

—  PA: 115 /80

—  Fc: 107 cpm

—  FR: 22 cpm

—  Temperatura: 36.2⁰C

General: Paciente conciente, alerta, orientado, cooperadora, en buen estado general.

Ojos: Proptosis ocular bilateral, pupilas anisocóricas, pupila izquierda no reactiva a la luz, escleras con tinte ictérico, oftalmoplejía del ojo izquierdo (paresia del IV par).

Cuello: Ingurgitación yugular, tiroides aumentada de tamaño en forma difusa, palpitante;  No hay presencia de adenopatías palpables.

Pulmones: Crépitos en campo pulmonar basal izquierdo, ruidos respiratorios disminuidos en la base izquierda, matidez a percusión, VVP disminuidas en la base pulmonar izquierda.

Corazón: Ruidos cardiacos taquirrítmicos, con soplo holosistólico plurifocal, III/VI, no irradiado.

Extremidades: Simétricas, con edema pretibial 3+ en ambos miembros inferiores. Presenta uñas de plummer.

Neurológico: Glasgow 15/15, sin déficit motor ni sensorial, sin signos de irritación meníngea, sin focalización, fuerza muscular 5+, reflejos osteotendinosos 2/4.

Examenes

De Ingreso:

• Ekg: hipertrofia ventricular derecha, taquicardia sinusal, desviación del eje a la derecha, Qt prolongado, bloqueo incompleto de rama derecha.
• Gasometría:
  • pH: 7,24
  • pCO2: 40 mmHg
  • pO2: 46 mmHg
  • Glucosa: 84
  • HCO3: 17,1
• Urinálisis:
  • Bacterias: muchas bacterias en muestra de orina
  • Leucocitos: 100 por campo, GR: 15 – 20 por campo
  • Células epiteliales: muchas en muestra de orina

Glucosa	58 mg/dl	Albúmina	2.2 g/dl
Nitrógeno de Urea	10 mg/dl	ALT	27 U/l
Creatinina	0.3 mg /dl	AST	49 U/l
Sodio	136 mmol /l	LDH	611 U/l
Potasio	3.5 mmol / l	ALKP	240U/l
Cloruro	102 mmol/l	BT	6.3 mg/dl
CO2	20.0 mmol/l	BD	3.5 mg/dl
Calcio	8.1 mg/dl	BI	2.7 mg/dl
Ácido Úrico	5.3 mg/dl	Proteína total	6.9 g/dl

• Química
• Hemograma Completo:

Células	valor	parámetro	valor
Leucocitos:	5.4 x 10³/μl	Hb:	9.5 g/dl
Neutrófilos:	66.7%	Hcto:	27.8
Linfocitos:	17.9%	VCM:	84.3 fl
Monocitos:	14.9%	HCM:	29.0 pg
Eosinófilos:	0.2%	CHMC:	34.3 g/dl
Basófilos:	0.3%	ADE:	18.6
Glóbulos rojos:	3.29 x 10⁶ / ml	Plaquetas:	85 000/ml

• Radiografías:

1. 1. PA de tórax: muestra cardiomegalia en grado 3 y opacidad en base pulmonar izquierda, con presencia de un menisco, sugestivo de efusión pleural.
2. 2. Decúbito lateral izquierdo con rayo horizontal: Muestra magnificación de la opacidad de la base pulmonar izquierda, lo que confirma la sospecha de efusión pleural.

• Toracocentesis:

Líquido pleural: al frotis con gram se muestra una cantidad regular de PMN, sin microorganismos en la muestra

Diagnóstico Diferencial

Basado en signos y síntomas pivote:

• Disnea de mínimos esfuerzos
• Ictericia
• Edema de miembros inferiores
• Fiebre no cuantificada
• Bocio
• Ingurgitación yugular
• Oftalmoplejía
• Uñas de Plummer

Diferencial:

• Tormenta Tiroidea
• Enfermedad de Graves
• Tiroiditis subaguda
• Bocio multinodular tóxico
• Nódulos solitarios hiperfuncionales
• Adenoma hipofisiario

Otras pruebas realizadas:

• Niveles de TSH, T3, T4:

Parámetro	Valor	Rango
TSH	0.03 uUI/ ml	0.54 – 5.60 uUI/ml
T4 total	8.42 uUI/ml	6.09 – 12.23 uUI/ml
T3 total	0.60uUI/ml	0.87 – 1.78 uUI/ml

• Centelleo de Tiroides: 29 – 5 – 09

Bocio hiperfuncionante, con defecto focal en polo inferior del lóbulo izquierdo de la tiroides, que corresponde a un nódulo más probablemente que a un quiste.

Diagnóstico Definitivo y sustentación diagnóstica:

Basado en la historia clínica y el examen físico de la paciente, que revelan características típicas de la enfermedad de Graves, como la oftalmoplejía, la proptosis ocular, el temblor fino de las manos, el mixedema pretibial y las uñas de Plummer, sumado esto a los datos de laboratorios que arrojan anomalías que normalmente acompañan a esta patología, como la hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina directa, así como las elevaciones de las enzimas hepáticas, y finalmente, la disminución de los niveles de TSH, enfocan más el diagnóstico hacia la Enfermedad de Graves (los niveles de T3 y T4 normales pueden deberse al manejo terapéutico que ya se le había dado a la paciente), más que a un adenoma tóxico, que podría pensarse debido al simple dato que arroja la gammagrafía de la tiroides que se le había realizado a esta paciente previamente, que si bien, destaca la presencia de un nódulo en el lóbulo izquierdo de la tiroides, también habla de un bocio hiperfuncionante, además que en los casos de adenomas tóxicos, generalmente, la tirotoxicosis en general es leve y el nódulo suele ser palpable, lo cual no es lo encontrado en nuestra paciente, por lo que se mantiene el diagnóstico definitivo de Enfermedad de Graves – Basedow, con presentación de Tormenta Tiroidea. El diagnóstico se deberá confirmar mediante la prueba de anticuerpos TSI.

Cabe mencionar que el diagnóstico de tormenta tiroidea se basa en criterios clínicos elaborados por Wartofsky y col., los cuales se presentarán en la revisión del tema.

Manejo Terapéutico del Paciente:

—  Metimazol 20 mg V.O. cada 8 horas

Fármaco antitiroideo usado en dosis altas debido a la tormenta tiroidea que presentó la paciente.

—  Propranolol  20 mg V.O. cada 6 horas

Bloqueador Beta 2 usado para disminuir los síntomas adrenérgicos mediados por el hipertiroidismo.

• Digoxina 0.125 mg I.V. cada día.

—  Hidrocortisona 60 mg cada 8 horas

Corticosteroide usado para disminuir el mixedema pretibial y la oftalmoplejía, manifestaciones que se ha comprobado tienen un componente inmunológico en su patogenia.

—  Furosemida 20 mg I.V. cada 6 horas

Diurético de asa utilizado para excretar el líquido acumulado debido a la falla cardiaca de la paciente, que se manifestó por la efusión pleural y el mixedema pretibial. Omeprazol 40 mg I.V al día.

Inhibidor de la bomba de protones usado para disminuir el efecto del ácido gástrico sobre la mucosa del estómago, alterada por el consumo de corticosteroides.

—  Cefotaxima

Cefalosporina de tercera generación usada para tratar la infección de las vías urinarias.

Revisión de tema

Enfermedad de Graves

Epidemiológicamente hablando, corresponde a un 60 – 80% de las tirotoxicosis, se presenta de 7 – 10 veces más en mujeres y en general su edad de presentación es de los 20 a los 50 años. Se ha demostrado que su incidencia es mayor en aquellos lugares en los que el consumo de hormona tiroidea es mayor, y también se ha determinado que un factor ambiental de importancia corresponde al estrés psicológico, por lo que se plantea que existen efectos neuroendocrinos sobre el sistema inmunológico.

En cuanto a la fisiopatología, básicamente se trata de una enfermedad autoinmune, que es mediada por la producción de anticuerpos (llamados TSI – de Thyroid Stimulating Inmunoglobulin) que se van a ligar al receptor de la hormona estimulante de la hormona tiroidea (TSH – R ), ejerciendo un efecto agonista, que va a tener varias consecuencias sobre la glándula:

1. Aumenta la estimulación de la adelinato ciclasa tiroidea
2. Aumenta la actividad del simportador Na – I

Estos efectos traerán como consecuencia el aumento de la síntesis de T3 y T4.

1. Activa la vía de la PKC, que, cabe recordar, corresponde una familia de proteína kinasa serina/treonina que consiste en un grupo de al menos 10 isoenzimas que median la traducción de señales, tales como aquellas del oncogen RAS para el crecimiento celular, proliferación y diferenciación, lo que llevará al crecimiento de la glándula, que se manifestará como el Bocio.

Es interesante mencionar que se ha encontrado un mimetismo entre el TSI y los antígenos de ciertas bacterias y virus, como la Yersinia enterocolitica y ciertos retrovirus, por lo que se ha postulado que estos pueden ser un factor desencadenante de esta patología.

En cuanto a la clínica, el paciente presentará las características típicas ya mencionadas por los efectos del hipertiroidismo, además de ciertos datos típicos de la enfermedad de Graves:

Datos clínicos debido al hipertiroidismo:

• Pérdida de Peso
• Neurológico: Hiperactividad, irritabilidad, manifestaciones neuropsiquiátricas, incluyendo cambios de la personalidad, como psicosis, agitación psicomotora o depresión. El insomnio también es común, y además, muchos pacientes pueden sufrir de convulsiones, las cuales pueden ser focales o generalizadas, sin embargo, se desconoce la fisiopatología de estas manifestaciones.

Cabe mencionar también que el estado de hipertiroidismo puede traer consigo periodos de quadriparesia debido a un estado hipokalémico.

• Temblor fino de las manos
• Respiratorio: Taquipnea o disnea debido al aumento del consumo de Oxígeno y al exceso en la producción de CO2.
• Hematológico: A pesar de que la masa de glóbulos rojos total está aumentada, la cantidad de plasma aumenta más, lo que da como resultado una anemia normocítica normocrómica.
• Oseo: La hormona tiroidea estimula la resorción de hueso cortical, lo que produce osteopenia y disminución del hueso trabecular.
• Hiperreflexia
• Atrofia muscular
• Cardiovascular: taquicardia sinusal, pulso saltón, aumento de presión diferencial, soplo sistólico aórtico, Insuficiencia cardiaca, arritmias debido a un estado hipokalémico.
• Piel: sudoración e intolerancia al calor, textura fina del cabello, alopecia
• Gastrointestinal: aumento del tránsito intestinal, que se puede manifestar como náuseas, vómitos o diarrea.
• Tiroides: Aumento en 2 -3 veces el tamaño normal y de su vascularización. Su circulación es hiperdinámica.

Datos clínicos típicos de la enfermedad de Graves:

• Ocular: oftalmopatía de Graves: consiste en retracción palpebral, edema periorbital y proptosis.
• Pérdida de la visión, en general debido a la compresión del nervio óptico por aumento de la presión intraocular.
• Dermopatía tiroidea, consistente en el mixedema pretibial: La piel aparece engrosada y endurecida, con aspecto edematoso (sin dejar fóvea), de color rojo-violáceo o levemente pigmentada y con un tacto “en piel de naranja”. Ocasionalmente se objetiva un aspecto nodular o en placas y, excepcionalmente, aspecto polipoide o con elefantiasis.
• uñas de Plummer: Uñas que se separan del lecho ungueal, con o sin infección subyacente.

Fisiopatología de estas manifestaciones:

Oftalmoplejía:

Básicamente se debe a una infiltración de los músculos extraoculares por los linfocitos T, los cuales van a liberar quimiocinas como el INF-γ, TNF – α o la IL -1, las cuales vana  actuar a nivel de los ibroblastos, provocando un aumento en la secreción de glucosaminoglicanos, los cuales ejercerán un efecto osmótico, atrayendo agua hacia el tejido y reteniéndola, produciendo una tumefacción muscular, que producirá entonces la oftalmoplejía en el paciente. En etapas tardías puede presentarse fibrosis muscular debido al componente inflamatorio del proceso.

Pérdida de la visión:

Por el mismo mecanismo, sólo que en este caso, la acumulación de fluidos lleva a un aumento de presión dentro de la órbita, produciendo una compresión  del nervio óptico y lesionando el mismo. Esto también explica la proptosis.

Mixedema pretibial:

Corresponde a una dermoatía infiltrativa, que se debe al aumento en la secreción de GAG a nivel del tejido conectivo de las extremidades, específicamente en la dermis, lleva a la retención de líquidos, y a la obstrucción por compresión de los vasos linfáticos y fragmentación de las fibras de colágena de la dermis,  manifestándose en este caso como el mixedema pretibial, aunque también la dermopatía infiltrativ puede manifestarse en el dorso de los pies y en otras áreas anatómicas de manera más rara.

Hiperbilirrubinemia:

Poco se conoce con respecto a la fisiopatología de esta alteración, común en los pacientes con hipertiroidismo, lo que se ha propuesto, es que la hormona tiroidea inhibe la conjugación de la bilirrubina, lo que lleva a una hiperbilirrubinemia a expensas d ela bilirrubina indirecta. Sin embargo, algunos pacientes con hipertiroidismo presentan hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina directa, por lo que hace falta más información para poder explicar esta alteración.

Hipokalemia:

El mecanismo por el cual el hypertiroidismo puede producer parálisis periódica hipocalémica no se conoce completamente. Sin embargo, se sabe que la hormona tiroidea aumenta la actividad de la bomba de Na – K  ATPasa, llevando a un aumento de la captación de potasio a las células. Además, el aumento de la actividad de los receptores adrenérgicos y de la insulin (por el aumento de la glicemia) pueden mediar un increment de la captación celular de potasio. Sin embargo no todos los pacientes con hipertiroidismo manifiestan hipocalemia, ni todos los pacientes con hipertiroidismo e hipocalemia llegan a presenter parálisis períodica hipocalémica, por lo que se ha propuesto que debe existir una predisposición genética a este cuadro patológico, probablemente debido a una mutación de un canal de calcio.

Examenes de laboratorio

En cuanto a los exámenes de laboratorio, Es de  importancia medir los niveles de TSH,  T3 y T4 para llegar al diagnóstico. Como ya se ha mencionado, los niveles de TSH estarán disminuidos, mientras que el T3 y T4 estarán aumentados. El diagnóstico se confirma con la presencia de anticuerpo TSI, además, como se ha mencionado también puede acompañarse de elevación de Bilirrubina, enzimas hepáticas, ferritina, lo que puede desviar o confundir, en ciertas ocasiones, el diagnóstico.

Es importante monitorizar periódicamente los niveles de los electrolitos, principalmente los de potasio debido a la hipocalemia que estos pacientes pueden presentar y que puede generar en maniestaciones no sólo neurológicas, sino también cardiovasculares (principalmente arritmias cardiacas). También se debe controlar los niveles de glicemia, vigilar el perfil hepático, principalmente los niveles de bilirrubina, y deben realizarse hemogramas para vigilar nos niveles de hemoglobina y hematocrito, tomando en cuenta la anemia que presentan estos pacientes.

De encontrase manifestaciones cardiovasculares se debe realizar un EKG para identificar arritmias, crecimientos ventriculares, desviaciones del eje cardiaco, y es  necesario realizar un ecocardiograma en aquellos pacientes en que se sospeche una valvulopatía.

Además en pacientes que tengas manifestaciones respiratorias  se amerita realizar una gasometría arterial, para vigilar la saturación de oxigeno, la presión parcial de CO2 y el estado acido base de la paciente.

Manejo terapéutico

Lo que se busca es disminuir la síntesis de la hormona tiroidea, lo que se puede realizar con el uso de fármacos antiroideos, o disminuyendo la cantidad de tejido tiroideo, ya sea con yodo radioactivo o con una tiroidectomía.

Con respecto a los fármacos Antitiroideos, éstos corresponden a las llamadas Tionamidas: Propiltiouracilo, carbimazol, Metimazol.

El mecanismo por el cual actúan, es inhibiendo la oxidación y organificación  del yoduro, afectando la síntesis de MIT y DIT, por lo que disminuye la síntesis tanto de T3 como de T4.

Además, se ha descrito que disminuyen la concentración plasmática de los anticuerpos TSI, sin embargo no se conoce el mecanismo de acción.

El Propiltiouracilo tiene una propiedad característica, y es que  inhibe la conversión de T4 a  T3 a nivel periférico.

La Dosis inicial de carbimazol o metimazol es de 10 – 20 mg c/8 horas, llegando a un máximo de 80 mg en un día. El Propiltiouracilo debe utilizarse en dosis de  100 – 200 mg c/6 – 8horas

Es importante destacar que La Dosis inicial debe reducirse a medida que la tirotoxicosis se resuelve. De manera que se debe vigilar la función tiroidea 3 – 4 semanas después de iniciado el tratamiento, y se debe ajustar la Dosis en función de la T4 libre.

Propranolol o atenolol: Estos bloqueadores Beta 2 se utilizan para disminuir el efecto hiperadrenérgico mediado por el hipertiroidismo y que causa manifestaciones cardiovasculares, musculoesqueléticas, metabólicas, neurológicas, entre otras.

Debido a que muchos paciente pueden presentarse con un cuadro de insuficiencia cardiaca, se recomienda el uso de Digoxina, sin embargo, a pesar de que su dosis es de 0.125 – 0.250 mg al día, no se recomienda dar dosis mínimas de digoxina, debido al estado hipermetabólico que está de por medio.

Yodo radiactivo:

El Iodo radioactive se administra por vía oral en forma de Sodio 131 – I en solucion o en cápsula. El Iodo es captado rápidamente por la glándula, y sus emisiones  Beta dan como resultado un extensor daño local sobre el tejido. El efecto neto es la ablación de la función tiroidea en un periodo que va de 6 a 18 semanas luego de la administración de una dosis única de Iodo radioactivo.

Entre las complicaciones de este tratamiento, está la degeneración excesiva de la glándula, lo que puede llevar al paciente a un hipotiroidismo. Esto es debido principalmente al mal cálculo de la dosis de Iodo radioactivo o al mal ajuste de la dosis calculada con respecto al paciente. Cabe mencionar que un porcentaje significativo de los pacientes que reciben esta terapia (1 de cada 100) presentan tiroiditis por radiación, que puede causar dolor tiroideo severo que puede durar de 2 a tres semanas y que puede asociarse con una exacerbación del hipertiroidismo debido a la liberación de la hormona tiroidea de la glándula. En estos casos el dolor suele manejarse con AINES, aunque en casos severos la prednisona puede requerirse.

Tireidectomía subtotal o casi total:

Se utiliza en pacientes que manifiesten recidivas a pesar del tratamiento antitiroideo.

Es preferida ante  la ablación de tiroides con Yodo radioactivo, debido a los efectos adverso que este ultimo produce.

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